Logo bio-infomedia.ro

SARS-CoV-2 iese din celule prin intermediul lizozomilor

Micrografie a SARS-CoV-2 în interiorul lizozomilor
O micrografie electronică pseudocolorată arată virusul SARS-CoV-2 (cu roz) în interiorul lizozomilor (delimitați cu linia verde) din celulele renale ale unei maimuțe africane. | Foto: CHRIS BLECK, NIH

Beta-coronavirusurile nu utilizează calea secretorie normală, o posibilă explicație a unor aspecte ale patologiei COVID-19.

Oamenii de știință cunosc multe lucruri despre modul în care SARS-CoV-2, virusul responsabil de pandemia de COVID-19, pătrunde în celule. Acum, într-un studiu publicat pe 27 octombrie în revista Cell, cercetătorii au descoperit că virusul hepatitei la șoarece și SARS-CoV-2, ambele membre ale familiei beta-coronavirusurilor, părăsesc celulele prin intermediul lizozomilor - organitele responsabile de eliminarea deșeurilor celulare. Aceste virusuri nu folosesc calea secretorie normală utilizată de alte virusuri dotate cu anvelopă.

Nu au fost efectuate multe studii de biologie celulară privind asamblarea și eliberarea virusului din celule, fapt care este important ... deoarece nu există antivirale care să acționeze asupra acestui stadiu final al ciclului infecției virale, a declarat Carolyn Machamer, biolog la Școala de Medicină a Universității John Hopkins, care nu a fost implicată în studiu. Studiul nu numai că indică noi ținte potențiale pentru inhibarea infecției, dar aduce și cunoștințe noi privind bazele biologiei virale.

În urmă cu aproximativ cinci ani, Teegan Dellibovi-Ragheb, pe atunci aflată în studii postdoctorale în cadrul laboratorului de biologie celulară al lui Nihal Altan-Bonnet de la Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui din S.U.A., a început o investigare asupra modului în care beta-coronavirusurile - familia care include virusurile ce provoacă MERS sau SARS - părăsesc celulele. Ea a descoperit că beta-coronavirusul hepatitei virale la șoarece (MHV), care produce pneumonie severă, nu folosește aceeași cale secretorie ca majoritatea virusurilor care prezintă o anvelopă proteo-lipidică. După ce Dellibovi-Ragheb s-a mutat la alt loc de muncă, nimeni din cadrul laboratorului nu a dorit să-i continue proiectul, pentru a determina cum părăsesc virusurile celulele infectate. Nu multă lume era interesată de coronavirusuri, a declarat Altan-Bonnet. Până a lovit pandemia.

Altan-Bonnet și Sourish Ghosh au trecut la treabă și au infectat diferite tipuri de celule cu MHV sau cu SARS-CoV-2. Cercetătorii au descoperit numeroase coronavirusuri în lizozomi în acea perioadă a ciclului lor de dezvoltare în care ar fi trebuit să părăsească celulele pentru a infecta altele noi. Mai mult, după ce cercetătorii au blocat deplasarea lizozomilor înspre membrana plasmatică a celulelor infectate cu MHV, o etapă-cheie a exocitozei bazate pe lizozomi, ei au detectat mult mai puțin ARN viral în exteriorul celulelor. Aceste descoperiri arată că beta-coronavirusurile utilizează lizozomii pentru a ieși din celule.

Lizozomii sunt destul de acizi, cu un pH de 4,5-5,0. Acest lucru permite enzimelor specializate să degradeze deșeurile în interiorul lizozomilor, dar nu și dacă ceva s-a întâmplat, iar aceste enzime au ajuns în citoplasmă. Echipa a descoperit că lizozomii și-au pierdut cumva aciditatea în timpul infecției cu MHV. Lizozomii din celulele infectate cu MHV aveau un pH mediu de 5,7, în timp ce lizozomii din celulele de control neinfectate aveau un pH mediu de 4,7, ceea ce ducea la reducerea activității enzimatice lizozomale în celulele infectate, fapt care ar permite virusurilor să părăsească celulele intacte.

Pe baza unor studii anterioare și a dovezilor că proteina ORF3a a SARS-CoV-2 este localizată pe lizozomii celulelor infectate, cercetătorii emit ipoteza că această proteină ar putea fi implicată în neutralizarea pH-ului.

Cu siguranță suntem surprinși că folosește această cale pentru a ieși, a declarat Altan-Bonnet. În timp ce unele virusuri fără o anvelopă de lipide și proteine - cum ar fi reovirusurile, care produc afecțiuni intestinale la oameni - părăsesc celulele prin intermediul lizozomilor, aceasta nu este o cale tipică de ieșire pentru virusurile cu anvelopă.

Răspunsurile imunitare anormale, cum ar fi furtuna de citokine, pot fi o caracteristică a COVID-19, iar procesul de degradare a lizozomilor s-a dovedit a fi critic pentru prezentarea antigenului, care permite celulelor imunitare să identifice și să omoare celulele infectate. Cercetătorii au sugerat că tocmai faptul că virusul părăsește celula pe altă cale duce la perturbarea răspunsului imunitar. Într-adevăr, oamenii de știință au descoperit perturbări atât în prezentarea antigenului, cât și în ceea ce privește activitatea imunitară ulterioară în celulele infectate cu MHV.

În mod clar, virusul folosește o altă cale decât s-a crezut inițial, a declarat Billy Tsai, biolog la Universitatea din Michigan, care nu a participat la studiu. Încă mai rămân fără răspuns întrebările privind modul în care virusul reducere aciditatea din lizozomi și se folosește de aceștia pentru a ieși din celule. De asemenea, este important să existe o confirmare a acestor descoperiri și din partea altor grupuri de cercetare.

Echipa de cercetători se concentrează acum pe felul în care descoperirile influențează patologia COVID-19. Sunt studiate informațiile clinice din literatură și se fac numeroase măsurători privind furtuna de citokine și perturbările de coagulare.

Cercetătorii experimentează pe MHV, în parte deoarece este mai sigur să lucreze în condițiile nivelul doi de biosecuritate, spre deosebire de SARS-CoV-2, care necesită nivelul trei de biosecuritate.

Source Sursa: www.the-scientist.com
Text: Abby Olena
Foto: Chris Bleck, NIH